Les peptides microbiens activent la tumeur

Nature volume 617, pages 807-817 (2023)Citer cet article

30 000 accès

2 citations

83 Altmétrique

Détails des métriques

Les organismes microbiens jouent un rôle clé dans de nombreux processus physiologiques du corps humain et il a récemment été démontré qu'ils modifiaient la réponse aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires1,2. Nous visons ici à aborder le rôle des organismes microbiens et leur rôle potentiel dans la réactivité immunitaire contre le glioblastome. Nous démontrons que les molécules HLA des tissus de glioblastome et des lignées cellulaires tumorales présentent des peptides spécifiques aux bactéries. Cette découverte nous a incités à examiner si les lymphocytes infiltrant la tumeur (TIL) reconnaissaient les peptides bactériens dérivés de la tumeur. Les peptides bactériens élués à partir des molécules HLA de classe II sont reconnus par les TIL, quoique très faiblement. En utilisant une approche impartiale de découverte d’antigènes pour sonder la spécificité d’un clone de lymphocytes T TIL CD4+, nous montrons qu’il reconnaît un large spectre de peptides provenant de bactéries pathogènes, du microbiote intestinal commensal ainsi que d’antigènes tumoraux liés au glioblastome. Ces peptides stimulent également fortement les TIL en vrac et les cellules mémoire du sang périphérique, qui répondent ensuite aux peptides cibles dérivés de la tumeur. Nos données suggèrent comment les agents pathogènes bactériens et le microbiote bactérien intestinal peuvent être impliqués dans la reconnaissance immunitaire spécifique des antigènes tumoraux. L’identification impartiale des antigènes cibles microbiens pour les TIL est prometteuse pour les futures approches personnalisées de vaccination contre les tumeurs.

Le traitement du cancer comprend les trois « piliers » classiques : la chirurgie, la radiothérapie et la chimiothérapie. Avec l’immunothérapie anticancéreuse, un quatrième pilier est apparu3. L’introduction de l’inhibition des points de contrôle immunitaires a permis d’améliorer les taux de survie dans plusieurs cancers et a démontré que le déclenchement des mécanismes effecteurs immunitaires peut entraîner l’élimination des cellules tumorales4. En parallèle, de nombreuses approches sont explorées pour aller plus loin et vacciner les patients avec des néoantigènes tumoraux afin d’induire des lymphocytes T spécifiques de la tumeur qui déclenchent une réponse immunitaire efficace contre la tumeur5. Plusieurs éléments de preuve indiquent que la vaccination contre les tumeurs sera réalisable, en particulier dans les tumeurs « chaudes » présentant un nombre élevé de mutations et de forts infiltrats de cellules immunitaires6,7. Cependant, de nombreux obstacles doivent encore être surmontés, notamment l’immunogénicité relativement faible de nombreux antigènes tumoraux qui, s’ils ne sont pas mutés, ne provoquent pas de fortes réponses antitumorales, car les lymphocytes T réactifs contre les auto-antigènes sont éliminés par tolérance centrale thymique8. Par conséquent, plus un antigène « semble » étranger aux cellules T, plus il est probable qu’il induise une forte réponse immunitaire. En accord avec cela, des rapports sur des patients dont la tumeur a soit considérablement diminué lors d'une infection par un agent pathogène bactérien9 ou viral10, soit disparu, ont indiqué que les réponses immunitaires protectrices contre les agents pathogènes peuvent également cibler la tumeur, très probablement par une réactivité croisée des lymphocytes T contre la tumeur. antigènes dérivés et dérivés d’agents pathogènes11. À l’appui de cette notion, plusieurs études ont démontré une amélioration des réponses aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires en présence de certaines bactéries intestinales1,2. Le transfert adoptif de cellules T spécifiques de Bacteroides fragilis à des souris sans germes a restauré la réponse à l'anti-CTLA4 (réf. 2). En effet, des réponses antitumorales peuvent être provoquées par une réactivité croisée entre des bactéries commensales et des antigènes tumoraux12. De plus, les lymphocytes T CD8+ peuvent reconnaître de manière croisée un peptide du bactériophage Enterococcus hirae et un antigène tumoral par mimétisme moléculaire13. Il a été démontré qu'un traitement approuvé pour le cancer de la vessie, un extrait de la souche de Mycobacterium bovis Bacille Calmette Guerin, instillé localement dans la vessie, induisait des réponses des lymphocytes T CD4+ T helper 1 (TH1) contre la tumeur et fournissait des effets à long terme. protection chez la souris14,15. L’importance des lymphocytes T CD4+ dans la conduite des réponses antitumorales est mise en évidence en montrant que les néoépitopes dérivés du mélanome sont reconnus par les lymphocytes T CD4+16, et que les vaccinations contre les néoantigènes dans le mélanome et le glioblastome activent principalement les lymphocytes T CD4+17,18,19.